นายมีชัย เริ่มรับราชการที่สำนักงาน ก.พ. และมาใช้ทุนรัฐบาลที่สำนักงานคณะกรรมการกฤษฎีกา จนได้เป็นผู้อำนวยการกองยกร่างกฎหมายคนแรกของสำนักงานคณะกรรมการกฤษฎีกา และก้าวหน้าในราชการเรื่อยมาจนได้รับตำแหน่งกรรมการร่างกฎหมายประจำ (นักกฎหมายกฤษฎีกาเชี่ยวชาญและนักกฎหมายกฤษฎีกาทรงคุณวุฒิ)สำนักงานคณะกรรมการกฤษฎีกา ต่อมา ได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งที่ปรึกษานายกรัฐมนตรีฝ่ายกฎหมาย ในรัฐบาลสัญญา ธรรมศักดิ์ หม่อมราชวงศ์คึกฤทธิ์ ปราโมช หม่อมราชวงศ์เสนีย์ ปราโมช ธานินทร์ กรัยวิเชียร และพลเอกเกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ ในพ.ศ. 2517- 2518 ได้รับแต่งตั้งเป็นที่ปรึกษากฎหมายสำนักนายกรัฐมนตรี

ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาล พลเอกเปรม ติณสูลานนท์[5][6] ระหว่าง พ.ศ. 2523 - 2531 และรัฐบาลพลเอกชาติชาย ชุณหะวัณ[7] ระหว่าง พ.ศ. 2531 - 2533 และดำรงตำแหน่งรองนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลอานันท์ ปันยารชุน[8] และรัฐบาลพลเอกสุจินดา คราประยูร ระหว่าง พ.ศ. 2534 - 2535[9] และทำหน้าที่รักษาการนายกรัฐมนตรี หลังเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ

นายมีชัย ฤชุพันธุ์ ได้รับพระบรมราชโองการ โปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ 2 สมัย คือ ระหว่าง พ.ศ. 2520 - 2522 และระหว่าง พ.ศ. 2532 - 2534 และดำรงตำแหน่งสมาชิกวุฒิสภา 3 สมัย ระหว่าง พ.ศ. 2526 - 2532, พ.ศ. 2535 - 2539 และ พ.ศ. 2539[10] - 2543 โดยได้ดำรงตำแหน่งประธานวุฒิสภา 2 สมัย [11][12]และประธานรัฐสภา

นายมีชัย ได้รับการดำรงตำแหน่งรักษาการนายกรัฐมนตรี ในระหว่างวันที่ 24 พฤษภาคม พ.ศ. 2535 ถึง 10 มิถุนายน พ.ศ. 2535 เป็นรักษาการนายกรัฐมนตรีคนแรกของประเทศไทย และ เป็นผู้ดำรงตำแหน่งรักษาการนายกรัฐมนตรีนานที่สุดของประเทศไทย

นายมีชัย เป็นผู้ผลักดันให้มีการแก้ไขรัฐธรรมนูญ พุทธศักราช 2534 เพื่อจัดให้มีสภาร่างรัฐธรรมนูญ หรือ สสร. เพื่อดำเนินการยกร่างรัฐธรรมนูญ อันเป็นที่มาของ รัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2540

ในเหตุการณ์รัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2549 นายมีชัยเป็นที่ปรึกษาคณะปฏิรูปการปกครองในระบอบประชาธิปไตย อันมีพระมหากษัตริย์ทรงเป็นประมุข (คปค.) ฝ่ายกฎหมาย มีบทบาทในการร่างแถลงการณ์ประกาศ และคำสั่ง คปค. หลายฉบับ และร่างรัฐธรรมนูญฉบับชั่วคราว ร่วมกับนายวิษณุ เครืองาม และนายบวรศักดิ์ อุวรรณโณ [13] และถอนตัวออกไปหลังการประกาศใช้รัฐธรรมนูญฉบับชั่วคราว เนื่องจากถูกวิพากษ์วิจารณ์ถึงบทบาทการทำงานในอดีต

นอกจากนี้ นายมีชัย ยังได้ดำรงตำแหน่งประธานสภานิติบัญญัติแห่งชาติ ปี พ.ศ. 2549 - พ.ศ. 2551[14] และเป็นกรรมการสำคัญๆอีกหลายตำแหน่ง เช่น ประธานกรรมการกฤษฎีกา คณะที่ 1 (กฎหมายการเมืองการปกครอง) โดยได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งให้เป็นกรรมการกฤษฎีกา ตั้งแต่ พ.ศ. 2525 ถึงปัจจุบัน ประธานคณะกรรมการปรับปรุงกฎหมายเพื่อการพัฒนาประเทศ ประธานอนุกรรมการเพื่อพิจารณาร่างพระราชบัญญัติบรรษัทบริหารสินทรัพย์ไทย พ.ศ. ....ในคณะกรรมการปรับปรุงกฎหมายเพื่อการพัฒนาประเทศ ประธานอนุกรรมการสาขากฎหมายบริหารปกครอง ในคณะกรรมการปรับปรุงกฎหมายเพื่อการพัฒนาประเทศ ปะธานอนุกรรมการสาขากฎหมายล้มละลาย ในคณะกรรมการปรับปรุงกฎหมายเพื่อการพัฒนาประเทศ ประธานอนุกรรมการพิจารณาการปรับปรุงอัตราเงินเดือนและเงินประจำตำแหน่งข้าราชการอัยการ ในคณะกรรมการปรับปรุงกฎหมายเพื่อการพัฒนาประเทศ ประธานอนุกรรมการพิจารณาการปรับปรุงค่าตอบแทนสำหรับคณาจารย์คณะนิติศาสตร์ในมหาวิทยาลัยของรัฐ ในคณะกรรมการปรับปรุงกฎหมายเพื่อการพัฒนาประเทศ ประธานอนุกรรมการพิจารณายกเลิกกฎหมาย ในคณะกรรมการปรับปรุงกฎหมายเพื่อการพัฒนาประเทศ กรรมการจัดทำพจนานุกรมทางกฎหมาย ราชบัณฑิตยสภา กรรมการข้าราชการตำรวจผู้ทรงคุณวุฒิ

ปี 2550 สื่อมวลชนประจำรัฐสภาตั้งฉายานายมีชัย ฤชุพันธุ์ ว่า ซีอีโอ สนช. เนื่องจากสามารถลำเลียงกฎหมายที่รัฐบาลและคมช.ต้องการเข้าสู่ที่ประชุมได้อย่างไม่บกพร่อง และใช้ความเด็ดขาดในการควบคุมการประชุมได้อย่างมีประสิทธิภาพ และแก้ปัญหาความขัดแย้งและความแตกแยกระหว่างสนช.กลุ่มต่างๆได้เป็นอย่างดี ทำให้สมาชิกมีความยำเกรงในตัวนายมีชัย ราวกับพนักงานบริษัทที่เกรงอกเกรงใจซีอีโอของบริษัท

นอกจากนี้ยังได้รับฉายา คู่กัดแห่งปี ระหว่างนายมีชัย กับ น.ต.ประสงค์ สุ่นศิริ เนื่องจากเป็นคู่แข่งชิงตำแหน่งประธานสนช. หลังจากนั้นก็มีความขัดแย้งมาตลอด กฎหมายที่นายมีชัยหนุนจะถูก น.ต.ประสงค์คัดค้านอย่างที่สุด เช่น ร่างพ.ร.บ.การรักษาความมั่นคงภายในราชอาณาจักร หรือพ.ร.บ.มหาวิทยาลัยออกนอกระบบทั้งหลาย และในช่วงทำกฎหมายประกอบรัฐธรรมนูญ 3 ฉบับ การประชุมไหนมีน.ต.ประสงค์ก็จะไม่มีนายมีชัย และถ้านายมีชัยเข้าประชุม ก็จะไม่มีน.ต.ประสงค์[15]ปี 2558 เขารับตำแหน่งเป็น ประธานกรรมการบริษัท โซลูชั่น คอนเนอร์ (1998) จำกัด (มหาชน) ภายหลังเปลี่ยนชื่อเป็น บริษัท นิวส์ เน็ตเวิร์ค คอร์ปอเรชั่น จำกัด (มหาชน) ดำรงตำแหน่งจนถึงวันที่ 5 เมษายน 2562[16]ในวันที่ 20 มกราคม พ.ศ. 2561 เขาได้รับรางวัล “เกียรติภูมินิติโดม” ในฐานะศิษย์เก่าดีเด่น คณะนิติศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตรฺ์[17]